TRASTORNO DEL ESPECTRO AUTISTA (TEA)

Dra. María Gabriela Senior

Probablemente has escuchado hablar del autismo y es posible que hayas conocido a alguien con esta condición o que estés preocupado por algún familiar o conocido que sospechas que puede tenerlo. 

El trastorno del espectro autista  se ha hecho más frecuente, en parte porque ahora los profesionales de la salud  están más entrenados para diagnosticarlo y diferenciarlo de otras condiciones que pueden tener síntomas parecidos. La evidencia científica señala un origen genético como causa principal, sin embargo la incidencia (cantidad de nuevos casos) es tan alta que se han propuesto diversos mecanismos como intoxicación por metales pesados e intolerancia alimentaria como posibles causas, habiendo controversia al respecto.

El niño con trastorno del espectro autista tiene comportamientos que pueden llamar la atención de sus padres y maestros  y que pueden agruparse en dos categorías:

  • Dificultad para comunicarse adecuadamente le cuesta iniciar conversaciones espontáneas o sostenerlas en forma fluida, limitándose muchas veces a contestar brevemente las preguntas que se le hacen sin prolongar la conversación.  No muestra interés en relacionarse con otras personas, compartir afectos y emociones, su mirada suele ser huidiza, y hace pocos gestos. Con frecuencia en sus primeros años puede hablar en un “lenguaje inventado” o jerga.  También puede repetir las cosas que se le dicen, como un eco. Muchas veces presenta una entonación peculiar para hablar, parecida al acento mexicano o a la forma de hablar de las comiquitas. Suele no entender los juegos de ficción y los doble sentidos. En los casos más severos puede estar muy disminuido el lenguaje y la intención de comunicarse.
  • Conductas repetitivas e intereses restringidos puede interesarse excesivamente por algunos objetos o actividades, como por ejemplo los dinosaurios o alinear objetos. Dentro de las conductas repetitivas se pueden presentar movimientos como mecerse, jugar excesivamente con las manos, pellizcarse o golpetearse una parte del cuerpo, hacer sonidos peculiares como gruñidos, chasquidos o uso de una palabra  o expresión favorita. Se apega mucho a sus rutinas, llegando incluso a molestarse cuando se les cambia, como por ejemplo: si está acostumbrado a ir por una ruta al colegio y se lleva por otra vía, puede alterarse.  También tiende a comer los mismos alimentos.  

Debido a que presenta alteraciones en la organización de los estímulos sensoriales, puede presentar sensibilidad aumentada o disminuida.  En el primer caso suele rechazar el contacto físico, los sonidos fuertes, las costuras y etiquetas de la ropa y puede mostrar desagrado  por la textura o color de ciertos alimentos. Cuando hay hiposensibilidad, puede abrazar muy fuerte, incluso a desconocidos o golpearse, pellizcarse,  obsesionarse con luces brillantes o texturas.

Estos síntomas deben estar presentes desde edades tempranas y afectar el desempeño del niño en los ambientes en que se desenvuelve, y no deben tener otra explicación posible. 

La severidad y el pronóstico  del  trastorno del espectro autista dependen del grado de dependencia del paciente para su supervivencia. Los casos leves requieren menos ayuda y logran una vida independiente o casi independiente, mientras que los casos moderados y severos requieren más apoyo y pueden no lograr la independencia en la vida adulta.

Muchas veces el autismo no viene solo, sino que está acompañado de otras patologías asociadas, entre ellas epilepsia, que se ve en uno de cada cuatro niños con TEA, discapacidad intelectual (uno de cada tres), Trastorno de déficit de atención e hiperactividad (se observa en casi la mitad de los casos), trastornos genéticos, alergias, trastornos psiquiátricos, entre otros.  Es importante entender y aceptar que el autismo es una condición que no se cura, pero que mejora considerablemente, especialmente cuando se hace la intervención temprana.  En algunos casos (no en todos) se requiere medicación, especialmente si hay otras patologías asociadas, pero todos los pacientes deben recibir apoyo. El manejo de los casos debe ser transdisciplinario, con el apoyo conjunto del neurólogo, psicólogo, psicopedagogo, terapista ocupacional, terapista de lenguaje y terapista conductual.

En próximas entregas profundizaremos más en los diversos aspectos de este trastorno que actualmente se presenta en una de cada 54 personas.

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AUTISMO Y MEDICINA ALTERNATIVA: OTRAS MODALIDADES TERAPÉUTICAS

PARTE I

Dra. María Elena Ravelo

Cada niño que es diagnosticado con la condición de Trastorno del Espectro Autista (TEA) tendrá necesidades diferentes, por lo que el plan de tratamiento debe ser individualizado. El objetivo primordial del abordaje terapéutico es ayudar al niño a adquirir y perfeccionar las habilidades necesarias de la comunicación como también de la conducta que le puedan garantizar un óptimo desempeño en la vida diaria.

Los médicos o especialistas responsables de atender a los niños afectados por esta condición deberán revisar periódicamente todas las modalidades de tratamiento óptimo y a la vez en conjunto con sus respectivas familias estar preparados para discutir tanto los abordajes conductuales como terapéuticos tomando en cuenta sus beneficios, riesgos e interacciones para así garantizar su aplicabilidad. 

La prevalencia del uso de la medicina alternativa en personas con TEA está entre las más altas respecto a otras patologías y a otros trastornos del neurodesarrollo, con porcentajes entre el 52% y el 95%. La cantidad y tipos de intervención que reciben tanto los niños como los adolescentes con TEA varían en forma significativa en todo el mundo e incluso dentro de un mismo país y región geográfica.

El Centro Nacional de Medicina Complementaria y Alternativa de los Estados Unidos de Norteamérica, NCCAM -EEUU, por sus siglas en inglés, define a la medicina complementaria y alternativa como “un conjunto de sistemas, prácticas y productos que, en general, no se consideran parte de la medicina convencional”.

La Medicina Alternativa o Complementaria basa sus prácticas en procesos que fueron evaluados o reportados sin contar con la mejor evidencia disponible y no cumpliendo con los criterios más estrictos de eficacia y seguridad; sin embargo, los límites que separan la medicina complementaria y alternativa de la medicina convencional no son absolutos y, con el tiempo, ciertas prácticas de medicina complementaria y alternativa pueden según la evidencia científica pasar a ser parte del tratamiento.

Los tratamientos considerados dentro de la Medicina Alternativa en el Autismo se pueden clasificar en Biológicos y No Biológicos. En esta primera revisión mencionaremos los tratamientos incluidos dentro del grupo de los Biológicos.

Biológicos

*Melatonina

La melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) es una neurohormona secretada por la glándula pineal que establece los ritmos circadianos de sueño y vigilia. El insomnio es una de las quejas clínicas más comunes en los pacientes con la condición del TEA, lo que impacta o afecta la calidad de vida tanto del paciente como del cuidador. Se han informado niveles bajos de melatonina en el autismo, posiblemente debido a la ausencia del gen acetilserotonina O-metiltransferasa (ASMT), que codifica la última enzima en la síntesis de melatonina. Los trastornos del sueño afectan entre el 50% y el 60% de los pacientes con TEA y, a diferencia de la población neurotípica, no mejoran a medida que los niños crecen. La mala calidad al dormir se asocia con dificultades en la conducta y bajo rendimiento en los procesos cognitivos. La menor excreción nocturna de melatonina se asocia con la gravedad de los trastornos de la comunicación social.

La melatonina se puede utilizar para tratar el insomnio inicial con dosis de 1 a 3 mg aproximadamente 30 minutos antes de acostarse. No existen estudios a largo plazo sobre el uso de melatonina en los TEA, por lo que es prudente intentar reducirla o retirarla cada 6 a 8 meses y evaluar la real necesidad para mantener su uso continuo. Un estudio de seguimiento prospectivo, abierto, de 522 semanas de duración, demostró que el uso de melatonina de liberación prolongada (dosis de 2, 5 o 10 mg) fue eficaz en 95 niños y adolescentes con trastornos neurogenéticos; encontrándose efectos secundarios mínimos. La sintomatología secundaria reportada incluyó pesadillas, fatiga matutina, enuresis, dolor de cabeza, mareos, diarrea e hipotermia.

La eficacia de la melatonina en mejorar la calidad y la duración total del sueño tanto objetiva como subjetivamente se ha establecido en varios ensayos aleatorios controlados con placebo, bajo las dosis de 3 a 6 mg al día. La melatonina puede ser eficaz incluso en niños en los que fracasan las intervenciones conductuales para el insomnio y se tolera bien con efectos secundarios mínimos, como pesadillas en una minoría de niños.

*Ácidos grasos Omega 3

Los tres ácidos grasos omega-3 principales son el ácido alfa-linolénico (ALA), el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA) son ácidos grasos poliinsaturados. PUFAs, por sus siglas en inglés, son considerados uno de los tratamientos dentro de la medicina alternativa o complementaria más utilizados por familias de personas con TEA. Los PUFAs son un componente esencial de los fosfolípidos de la membrana neuronal y son necesarios para la plasticidad, la neuroprotección y el crecimiento o interconexiones sinápticas. En comparación con los niños con un desarrollo típico, las poblaciones con TEA han mostrado niveles de DHA más bajo y una menor proporción total de PUFAs. Los estudios tanto a corto como a largo plazo respaldan tasas bajas de eventos adversos, buena tolerabilidad y aceptación de los suplementos de omega-3. En general, los omega-3 pueden reducir la hiperactividad, la irritabilidad, el letargo y el deterioro del lenguaje. La mayoría de los estudios sobre TEA han utilizado de 1,3 a 1,5 g/día, pero uno bajó a 722 mg/día e incluyó solo DHA. No se ha utilizado una dosificación basada en el peso. Se necesitan más estudios que utilicen dosis basadas en el peso, diferentes proporciones de EPA y DHA y una duración más prolongada del tratamiento.

*N-Acetilcisteína

La N-acetilcisteína (NAC) es un antioxidante derivado del aminoácido L-cisteína. Es un modulador glutamatérgico (del neurotransmisor Glutamato). Ha llamado la atención en el tratamiento del TEA porque se proponen anomalías del glutamato-GABA en el circuito cortico-striatal. Al menos 4 ensayos controlados aleatorios doble ciego han estudiado su eficacia y tolerabilidad en niños/adolescentes con TEA. En 40 niños autistas de 4 a 12 años, la administración de NAC, en dosis de 600 a 900 mg al día, agregada a la Risperidona redujo las subescalas de irritabilidad e hiperactividad significativamente más que la Risperidona sola. La NAC puede ser un agente potenciador bien tolerado para combatir la irritabilidad y la hiperactividad residuales en niños con TEA, cuando se usa en combinación con Risperidona, con excelente tolerabilidad, específicamente en situaciones en las que los agentes de primera y segunda línea para tratar la hiperactividad (psicoestimulantes, agonistas alfa, atomoxetina) han fallado o han sido insuficientes. Se pueden esperar efectos secundarios gastrointestinales leves con dosis diarias de 1800 a 2400 mg/dia. La NAC también puede ser beneficiosa al controlar el trastorno de excoriación o la tricotilomanía.

*Metilcobalamina Metil-B12

La metilcobalamina Metil-B12 es un cofactor esencial en la vía de transulfuración y transmetilación, que es necesaria para mantener los niveles de antioxidantes críticos como la cisteína y glutation. Algunos niños con TEA presentan una capacidad de metilación alterada y un aumento del estrés oxidativo.

Con base en este hallazgo, Bertoglio K, et al (2010) completaron un ensayo cruzado doble ciego controlado con placebo de 12 semanas de duración en 30 pacientes que recibieron inyecciones de Metil -B12 de 64,5 mcg/kg cada 3 días. Las inyecciones de B12 fueron bien toleradas, pero no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las medias de los criterios de valoración de comportamiento o de glutation en general. Sin embargo, un subconjunto del 30% mostró una mejora significativa en la escala de Impresión Clínica Global, sólo cuando estaban en tratamiento activo. Se necesitan estudios más extensos y de mayor tamaño con dosis adecuadas para evaluar los posibles beneficios para los síntomas centrales del autismo.

*Ácido Folínico

Es una forma reducida de Ácido Fólico. En un estudio tipo ensayo aleatorizado doble ciego y controlado, 55 niños con TEA con una edad media de 13,4 ± 2,0 años fueron asignados al azar con 10 semanas de ácido folínico (2 mg/kg versus placebo hasta 50 mg/d). El análisis de medidas repetidas mostró una interacción significativa de tiempo × tratamiento en el habla inapropiada de la lista de verificación de conducta aberrante, conducta estereotipada, sin embargo, no se encontró ningún efecto significativo sobre el letargo/retraimiento social o en subescalas de irritabilidad.

En los estudios revisados, el ácido folínico mejoró las estereotipias, la atención y la comunicación en individuos autistas con deficiencias de folato o déficits nutricionales, pero se están realizando ensayos de mayor tamaño necesarios para establecer la eficacia clínica y la seguridad requerida al ser administrada en la población pediátrica.

*Dieta libre de lácteos

Parece haber una correlación entre los lácteos y los FRAA (folate receptor alpha antibodies). Los FRA bloqueados por ml de suero disminuyeron significativamente después de 3 a 13 meses con una dieta sin leche. Se ha observado que en pacientes con autismo que han mejorado parcialmente con Ácido Folínico, muestran una mejoría adicional con una dieta libre de lácteos en sus habilidades de comunicación y en la reducción de estereotipias.

*Probióticos

Una revisión sistémica identificó estudios que intentaron mejorar las manifestaciones conductuales del TEA mediante la modificación del microbiota intestinal para modular el eje intestino-cerebro-microbiota.

Se sabe que los niños autistas manifiestan muchos problemas gastrointestinales. La disbiosis intestinal puede aumentar la permeabilidad intestinal, lo que provoca síntomas gastrointestinales más graves y una respuesta inflamatoria sistémica, que puede alterar la permeabilidad a través de la barrera hematoencefálica y la sinaptogénesis en el cerebro. Entre los probióticos más eficaces se encuentran VISBIOME (4 cepas de lactobacilos, 3 cepas de bifidobacterias y una cepa de S. thermophiles) y la Terapia de Transferencia de Microbiota (MTT). Estos suplementos redujeron significativamente el malestar gastrointestinal, particularmente el estreñimiento, y mejoraron significativamente ciertos aspectos del comportamiento, como los comportamientos repetitivos y de oposición/desafío.

Es de vital importancia señalar que muchos de estos beneficios fueron temporales y duraron sólo mientras se administró el probiótico/prebiótico. Parece que es más probable que la eliminación de especies patógenas, la resiembra del intestino con una combinación diversa de bacterias, seguida de un uso sostenido y significativo de probióticos establezca un microbiota terapéutico duradero.

*Cannabinoides/cannabidiol

Hay informes médicos que refieren que el consumo de cannabis mejora la comunicación interpersonal y disminuye los sentimientos hostiles.

El cannabidiol (CBD) parece tener propiedades ansiolíticas, antipsicóticas, antiepilépticas y neuroprotectoras. Epidiolex es un compuesto de CBD puro derivado del cannabis que fue aprobado por la FDA de EE. UU. en 2018 para el tratamiento de dos formas graves de epilepsia, el Síndrome de Dravet y el Síndrome de Lenox Gastaut, que tiene altas tasas de síntomas similares al autismo.

Hasta la fecha, no se han realizado grandes ensayos controlados con placebo que establezcan la eficacia de los cannabinoides, el CBD o el tetrahidrocannabinol (THC) en el tratamiento de los síntomas centrales del autismo o los problemas de conducta. Los ensayos abiertos son principalmente observacionales.

*Quelación

Se ha sugerido que los niveles elevados de metales tóxicos provocan síntomas más graves del TEA y que la excreción de estos metales pesados ​​se produce mediante el uso de agentes quelantes farmacéuticos, los cuales son sustancias químicas que se inyectan en el torrente sanguíneo para unirse y eliminar los metales pesados ​​tóxicos del cuerpo, pudiendo conducir a una mejoría de los síntomas. El referido tratamiento médico de desintoxicación se plantea por el hallazgo de niveles elevados de metales pesados, como el mercurio y el plomo, en muestras biológicas de algunas personas con autismo.

Hay varios agentes que se unen a los metales pesados y facilitan su eliminación del organismo: DMPS (2,3 dimercaptopropano-1-sulfonato), DMSA (ácido 2,3 dimercaptosuccínico) o succimer, EDTA (ácido tetracético diamine etileno), TTFD (tiamina tetrahidrofurfuril disulfide). La desintoxicación implica cursos de DMSA oral (2,3 dimercapto succínicos) con análisis elemental periódico de la orina de los sujetos y controles. Para tener éxito en la desintoxicación es requerido previamente eliminar del intestino la flora disbiótica dañina y reforzar el metabolismo con nutrientes esenciales para que el individuo pueda tolerar la desintoxicación.

Es importante resaltar que el tratamiento puede a la vez causar o empeorar la gravedad del autismo, y se debe establecer la seguridad de los agentes quelantes farmacéuticos para los pacientes antes de aplicarlo. Dentro de la medicina o ciencia de la toxicología se advirtió recientemente sobre “riesgos” como puede ser la toxicidad renal y hepática con el uso de los tratamientos orales. Otros efectos colaterales secundarios comunes son diarrea, fatiga, recuento sanguíneo completo (CBC) anormal, alteración de la función hepática (TFT), anomalías minerales, convulsiones, olor a azufre, regresión, síntomas gastrointestinales y prurito. No existen revisiones sistemáticas de esta terapia en los TEA y, de acuerdo con la guía de buena práctica de Sidney, no tenemos actualmente estudios fiables de investigación que apoyen este tratamiento lo cual coincide con la Academia Americana de Pediatría AAP en manifestar que la terapia de quelación no está recomendada en los TEA para la población infanto-juvenil.

*Terapia de Oxígeno Hiperbólico (TOHB)

TOHB implica inhalar hasta un 100% de oxígeno en un recipiente presurizado o cámara que mantiene la presión del aire a más de 1 atmósfera, pero normalmente a presiones superiores a 2 atmósferas. La justificación de esta terapia se basa en la observación de la actividad cerebral, estrés oxidativo y neuroinflamación en algunos niños con TEA.

En estudios realizados, se han observado mejoras significativas en una gama de dominios conductuales, incluido el lenguaje receptivo, interacción social y contacto visual. Si bien en los estudios revisados no se han observado efectos adversos graves con resultado de esta modalidad terapéutica, existen riesgos conocidos como el barotrauma y la exacerbación de enfermedades pulmonares. Actualmente no hay evidencia de que TOHB sea un tratamiento o medicamento eficaz en el TEA. En la siguiente revisión, mencionaremos las modalidades terapéuticas sugeridas dentro del grupo de los tratamientos no biológicos en Medicina Alternativa.

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AUTISMO Y MEDICINA ALTERNATIVA: OTRAS MODALIDADES TERAPÉUTICAS

PARTE II

Dra. María Elena Ravelo

A continuación, describiremos las modalidades terapéuticas No Biológicas para Trastorno del Espectro del Autismo a considerar dentro de la Medicina Alternativa.

No Biológicas

En resumen, la música parece mejorar la comunicación social y la conectividad auditivo-motora en niños con autismo. Las limitaciones en los estudios incluyen la importancia de evaluar la calidad de vida y el funcionamiento adaptativo además de la gravedad de los síntomas del TEA.

*Terapia Musical

Según la Asociación Estadounidense de Musicoterapia, esta disciplina consiste en el uso clínico basado en evidencia de intervenciones musicales para lograr objetivos individualizados dentro de una relación terapéutica por parte de un profesional acreditado para ello.

En los estudios revisados, se ha podido evidenciar que, con sesiones semanales de 45 minutos de Musicoterapia, la conectividad funcional del cerebro en estado de reposo posterior a la intervención fue mayor entre las regiones auditivas y subcorticales y entre las regiones auditivas y motoras frontales. El cambio en la conectividad cerebral posterior a la intervención en el grupo de música se ha relacionado con la mejora en la comunicación. 

*Acupuntura

La acupuntura implica la inserción de agujas en la piel y los tejidos con fines terapéuticos. Actualmente se utiliza mucho para el dolor, las náuseas y la ansiedad. Su uso en familias con TEA varía según la demografía. El posible mecanismo de acción no está claro.

Una revisión sistemática y un metanálisis de 27 estudios con 1.736 pacientes mostraron que este tratamiento, cuando se complementó con intervenciones conductuales y educativas, disminuyó significativamente las puntuaciones generales de los síntomas en las escalas de autismo. Un número significativo de estudios incluidos en las revisiones sistemáticas anteriores no informaron eventos adversos. La mayoría de los datos disponibles sugieren una buena tolerabilidad sin complicaciones, pero se han informado infecciones, hemorragias y lesiones por el uso inadecuado de las agujas de tratamiento.

*Terapias asistidas con animales (TAA) 

Recientemente ha habido un aumento en la investigación que estudia la eficacia de las terapias asistidas con animales en niños con autismo y otros trastornos. A menudo se utilizan en niños y jóvenes hospitalizados. La TAA se define como sesiones con objetivos terapéuticos, de salud y bienestar que implican la presencia de animales. Otras formas de intervención asistida por animales incluyen visitas de animales a lugares terapéuticos y educación asistida por animales.

Debido a la popularidad de la equinoterapia, es prudente analizar la evidencia actual. La equinoterapia puede incluir actividades centradas en equinos montadas (hipoterapia y equitación terapéutica) y sin montar. La hipoterapia (realizada por terapeutas ocupacionales y fisioterapeutas) se centra en mejorar el equilibrio y las habilidades de procesamiento sensorial mediante el uso de movimientos del caballo. La equitación terapéutica puede centrarse únicamente en las habilidades de equitación. Los estudios han demostrado el impacto positivo en la interacción social, el procesamiento sensorial y la gravedad del autismo en escalas calificadas por los maestros, siempre que los pacientes participaran en la actividad. Igualmente, se han observado mejoras significativas en la cognición social y en la comunicación. Los resultados sugieren «efectos positivos consistentes y confiables de la terapia con equinos a corto plazo sobre las habilidades de conducta en niños autistas». Una revisión de datos actual destaca la necesidad de estudios más amplios y prolongados que utilicen muestras homogéneas con estricto cumplimiento de la fidelidad al tratamiento y al mismo tiempo utilicen medidas subjetivas y objetivas para evaluar las habilidades de comunicación social. Falta evidencia del efecto sobre la calidad de vida o la habilidad funcional.

*Toxina ambiental glifosato y autismo

Los resultados de una revisión sistemática demuestran una interrelación entre la colonización bacteriana del tracto intestinal por Clostridium y el autismo. El glifosato se encuentra en un herbicida que se aplica sobre el trigo, la soya y otros cultivos. El Clostridium, a diferencia de muchas bacterias beneficiosas, es resistente a los efectos antibióticos del glifosato. Se han encontrado 3 compuestos en concentraciones más altas en niños con autismo: ácido 3-(3-hidroxifenil)-3-hidroxipropiónico (HPHPA ); ácido 3-hidroxifenilacético (3HPA); y ácido 3-hidroxihipúrico (3HHA). (148) Estos metabolitos son producidos por clostridium. Después del tratamiento con Vancomicina oral, la excreción urinaria de HPHPA disminuyó notablemente, lo que confirma que estos compuestos pueden provenir de especies intestinales de Clostridium.

Es importante intentar minimizar la exposición a toxinas, incluido el glifosato, tanto en el útero como durante la infancia, se requieren definiciones claras en el etiquetado de los alimentos como medida de prevención y complicaciones en pacientes pediátricos.

 

Conclusiones y Recomendaciones

Es importante para el médico o el especialista que tiene a su cargo la responsabilidad de evaluar y orientar a nivel terapéutico a niños y adolescentes con el Trastorno del Espectro Autista, mantenerse actualizado dentro del acervo científico sobre los diferentes avances que se enmarcan dentro de la medicina basada en evidencia e igualmente, orientar a los padres sobre los beneficios versus los riesgos de utilizar alternativas terapéuticas que no sean seguras o eficaces para el manejo de la población pediátrica afectada por la referida condición. De igual forma es importante tener en cuenta que, aunque hoy en día existen criterios clínicos claros para realizar el diagnóstico de autismo, cada niño es diferente, aún dentro del mismo nivel o grado y ello conlleva a la necesidad de individualizar cada caso y cada historial clínico para realizar una aproximación terapéutica lo más acertada posible en cada uno de los pacientes. Muchas familias utilizan tratamientos basados en Medicina Alternativa o complementarios en el Trastorno del Espectro Autista, de allí la importancia de tener los conocimientos y riesgos de estas intervenciones a través de una conversación abierta y sin prejuicios al momento de crear un plan de tratamiento integral. En términos generales, se necesitan estudios más extensos y de duración más prolongada para establecer aportes fiables y concretos.

Referencias Bibliográficas

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